Именно устье Охты стало первоначальным поселенческим центром в низовье Невы. Эти земли были вовлечены в сложнейшие исторические процессы – непрерывную борьбу между Русью, Швецией и Ливонией за невские земли на протяжении почти пяти столетий вплоть до основания Петербурга. Не менее важными были и этнические процессы – взаимоотношения финского, славянского и шведского этносов. Окончательное утверждение русских на берегах Балтики стало возможно только после победы в Северной войне. Территория в месте слияния Невы и Охты имела стратегическое значение, играла важную роль в борьбе за владение устьем Невы.

Первыми на берегах Невы и Охты появились угро-финские народы. Здесь издавна селились водь, нудь. Русские хорошо знали народ сумь (суоми - финны), ижору. Именно они назвали реку, впадавшую в Неву, Охтой. Этот финский гидроним сохранился до нашего времени с глубокой древности.

Именно финские народы называли приневские и охтинские земли инкери-маа, что означало «материнская земля». Отсюда шведское Ингрия и немецкое Ингерманландия.
Вслед за угро-финнами сюда пришли новгородские и ладожские славяне.
Первое упоминание об Охте в исторических источниках датировано 1300 годом. Новгородская летопись сообщает, что шведы, «придоша из замория в Неву, приведоша из своей земли мастеры, из великого Рима от папы мастер, приведоша нарочит, поставила город над Невою, на усть Охты-реки, и утвердишиа твердостию несказанною, ... нарекоша его Венец Земли».

    В то время Охта была полноводной рекой, ширина ее в устье составляла не менее 80 метров, а глубина позволяла кораблям приставать непосредственно к берегу. На мысу шведы сразу же поставили крепость, на берегах обеих рек возвели менее мощные фортификационные сооружения.

    Основание крепости, которую шведы назвали Ландскрона («Венец земли»), было вызовом новгородцам, исконно владевшим этими землями. Новгородцы терпели недолго. В 1301 г. Ландскрона была захвачена и разрушена войском новгородского князя Андрея Александровича, сына Александра Невского. Шведы потерпели сокрушительное поражение, несмотря на то, что имели «отличный флот, какого никогда не видали».
    Так Охта и окружающие ее земли вернулись под власть Новгорода. Новгородцы по праву считали себя исконными хозяевами этих земель. Ладскрона была выжжена и разрушена до основания: как сказано в летописи, «град запалиша и разгребоша». Вновь караваны купеческих судов поплыли по Неве

   Следующий этап истории охтинских земель еще более тесно связан с Новгородом.    По новгородским «старым книгам» 1471-1478 гг. известно, что наиболее крупные селения местности нынешнего Санкт-Петербурга находились тогда на реке Охте и принадлежали новгородскому посаднику Тимофею Грузову. У Грузова было здесь пять деревень, а в них 32 двора. У других владельцев – до 10 селений, в каждом не более двух дворов.
       В 1521 г. в Новгородской Писцовой книге упомянут торговый поселок в нижнем течении Невы. Тогда же выборгский комендант сообщает шведскому королю, что его жители ходили на судах в действующий на Охтинском мысу порт, который впоследствии будут называть Невским устьем, Невским городком, Невским Канцем, Невскими Канцами, просто Канцами, и, наконец, Ниеншанцем, то есть «Невским городком» по-шведски.
    Попытка шведов в 1583 г. снова завладеть устьями Невы и воздвигнуть в устье Охты, на месте Ландскроны, новое укрепление не имела успеха; русские продолжали владеть этой местностью до так называемого смутного времени, когда шведы построили при устье Охты город Ниен и подле него, на противоположном, левом берегу Охты, крепость Ниеншанц.

    История крепости Ниеншанц и города Ниенштадта – еще одна из интереснейших страниц русско-шведских отношений. В книге «Очерк 50-летнего существования Охтенского пригородного общества» (СПб, 1908 г.) взаимоотношения России и Швеции в XVI-XVIII веках характеризовались так: «Около берегов Невы в течение многих лет сталкивались два государства – Швеция и Русь и между ними, то стихая, то разгораясь, шел нескончаемый спор о первенстве на Севере. Обладание Невой было одним из самых важных условий для такого первенства. Недлинная, но полноводная и широкая, она была красою края. Привлекала к себе жизненные интересы местных обитателей. Кроме  того, чтобы утвердить власть в Корелии, также необходимо было сначала владеть Невою».
    Охта, младшая сестра Невы, тоже играла свою заметную роль в этих исторических процессах.
    В 1611 году главный строитель Линдвед Классон Хестеско закончил сооружение четырехбашенной крепости Ниеншанц на мысе между Невой и Охтой (шведы еще с 1300 года называют Охту Черной рекой, Свартой).

  27 февраля 1617 года Россия подписала в деревне Столбово (Тихвинский район) русско-шведский мирный договор, по которому все невские земли на 85 лет стали принадлежать шведской короне.

    С28 сентября 1642 года Ниеншанц стал пользоваться городовым правом шведского государства и признанными привилегиями других городов; учреждалось гражданское правление и герб для городской печати: «Лев, стоящий меж двумя реками и держащий в правой лапе меч».

    Противостояние русских и шведов продолжалось. Россия не хотела мириться с потерей невских земель. Царь Алексей Михайлович посылает своего блестящего дипломата и воеводу Петра Ивановича Потемкина уничтожить неприятельскую крепость. Это была первая попытка осадить крепость.

   30 июня 1656 года крепость была взята и уничтожена. Ниеншанц был полностью сожжен. Но уже в сентябре русские уступили ее обратно шведам.

   19 августа 1700 годаРоссия вступила в Великую Северную войну против Швеции на основе русско-датско-саксонского Северного Союза. Намерение русских вернуть исконные земли не вызывало сомнений. Ниеншанц был выгодно расположен на большом водном пути, что способствовало его торгово-промышленному развитию. Но в 1700-1701 годах многие из местных купцов ввиду начавшихся военных действий предпочли покинуть Ниеншанц.

    В феврале 1703 года состоялась разведывательная вылазка отряда сержанта Михайлы Шепотева из Шлиссельбурга в Ниеншанц. В марте был предпринят поход Петра I к Ниеншанцу, разведывательный поход к Канцам и в приладожские земли отряда Александра Меншикова из Шлиссельбурга.

 23 апреля русская армия двинулась от Шлиссельбурга на Ниеншанц и в ночь на 27 апреля начала осаду крепости. 1 мая 1703 годашведская крепость Ниеншанц пала и была переименована в Шлотбург. Капитуляцию шведской крепости принял генерал-фельдмаршал Б.П. Шереметев.

  Укрепления Шлотбурга разрушили, опасаясь, что если их захватит противник, это может создать угрозу молодому Петербургу. Только четыре высоких мачтовых бревна, врытые в землю по приказу Петра, свидетельствовали о том, что на этом месте когда-то стоял Ниеншанц-Шлотбург. Само голландское слово Шлотбург означало «замок». «Ключ-город» называли Шлиссельбург (Орешек, Петрокрепость).

16 мая 1703 года с заложения Петром I крепости на острове Заячий начался отсчет 300-летней истории Санкт-Петербурга. Продолжалась Северная война. России был нужен для ее ведения порох. Развитие порохового дела дало название местности, которая и сегодня называется Пороховые. Сподвижник царя Яков Брюс 3 июля 1715 г. писал генерал-губернатору Меншикову: «Его царское величество указал завесть и сделать на реках на Большой и Малой Охте пороховые мельницы на порогах и надлежит тамо того дела мастеровым людям построить дворы...» Указание царя было выполнено. Так были основаны Охтинские пороховые заводы. 

В 1721 году здесь возникла верфь.Постановление Петербургской генерал-полицмейстерской канцелярии обязало местных жителей отбывать урочные сроки работ на Охтинской верфи. А через год здесь была открыта судостроительная школа.
  В июне 1806 годабыл утвержден проект новых фрегатских эллингов. К работе привлекли опытных мастеров корабельных дел. Верфь превратилась в Охтинское адмиралтейство, быстро завоевавшее авторитет у моряков. Построенные здесь суда отличались высокими мореходными качествами, прочностью, хорошими условиями для экипажа. Треть всех русских парусных кораблей, совершивших кругосветное плавание в первой половине XIX века, сошли со стапелей Охты. Среди них – флагманский корабль «Восток» и фрегат «Паллада».

Фрегат «Аврора» принимал участие в героической обороне Петропавловска-на-Камчатке 1854 года. Имя миноносца «Свирепый» напомнит нам о событиях 1905 года.
   

После Февральской революции 1917 года были образованы Охтинский и Пороховской районы Петрограда, а Полюстрово стало частью Выборгского района.

В июле 1919 года Охтинский район вошел в состав Смольнинского района. С 1922 года левобережье Охты оказалось в составе Володарского района, а правобережье – Выборгского района. В июле 1936 года был выделен новый район, получивший название Красногвардейского. С 1946 по 1973 год район носил название Калининского.

13 апреля 1973 года Указом Президиума Верховного Совета РСФСР Красногвардейский район был образован вновь, в него вошли юго-западная часть Калининкого района и северная часть Невского района.

В соответствии с Законом Санкт-Петербурга от 25 декабря 1996 года на территории района были установлены муниципальные округа: Большая Охта, Малая Охта, Полюстрово, Пороховые, Ржевка.